漫談非注射多肽給藥系統(tǒng)
合肥合生生物科技有限公司 kshft.com.cn 編輯整理
電話：0551-63802898 微信：19956525566 郵箱：he@synthbio.cn
專注多肽定制，多肽合成，多肽純化，多肽制備技術(shù)服務(wù)
多肽作為藥物在臨床應(yīng)用上具有非常重要的作用，多肽藥物市場(chǎng)也不斷擴(kuò)大。近年來(lái)，多肽藥物的開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到重視，相應(yīng)的制劑學(xué)研究也日益受到重視。然而，多肽的物理化學(xué)性質(zhì)使多肽藥物的應(yīng)用成為挑戰(zhàn)。多肽藥物穩(wěn)定性差，對(duì)環(huán)境的敏感度高，在生物體內(nèi)易失活、易被酶降解；分子量大，脂溶性差，難以透過(guò)生物膜，一般只能注射給藥，但注射給藥給患者帶來(lái)了極大的痛苦和不便[1]。隨著研究的不斷深入，目前多肽類藥物能通過(guò)多種不同的非侵入方式進(jìn)行給藥，如口服、肺部、鼻腔、經(jīng)皮等方式，每種途徑都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)，如表1。
口服是*受歡迎的給**式，但多肽藥物容易被酶解；胃腸道各區(qū)域不同的pH值也會(huì)使多肽藥物失活[1-2]，因此一般情況下大多數(shù)多肽藥物無(wú)法通過(guò)口服吸收。許多研究表明吸收促進(jìn)劑、多肽藥物的化學(xué)修飾、載體[3]等方法能提高多肽藥物的口服生物利用度。
2019年3月諾和諾德宣布向FDA提交了口服索馬魯肽的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）。索馬魯肽是一種GLP-1類似物，能采用口服給藥是由于其使用了Eligen技術(shù)。而Eligen技術(shù)就是基于各種吸收促進(jìn)劑的大分子遞送技術(shù)，技術(shù)的關(guān)鍵在于吸收促進(jìn)劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)?？诜黢R魯肽中使用的吸收促進(jìn)劑是SNAC（8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉）[4]。
圖1 基于納米載體的多肽藥物口服遞送
肺部給藥是多肽類藥物一種良好的非注射給藥途徑。肺的可吸收表面積有140m2，肺泡膜比毛細(xì)血管壁還薄，血流量高，蛋白酶活性低，這有利于藥物的吸收[1,5]。這種途徑的主要優(yōu)點(diǎn)是患者易于給藥，具有高吸收率和高生物利用率，快速起效，避免與口服給藥相關(guān)的首過(guò)效應(yīng)問(wèn)題。
多肽類藥物的鼻腔給藥十分具有吸引力。鼻粘膜上眾多的絨毛大大增加了吸收表面積，豐富的血管能保證藥物的快速吸收[1,5]。鼻腔給藥不僅具有與口服給藥相似的簡(jiǎn)便性，還避免了首過(guò)效應(yīng)等口服給藥存在的問(wèn)題。
透皮藥物遞送（TDD）能提供穩(wěn)定的血藥濃度，特別是對(duì)于半衰期短的藥物，能降低全身副作用，避免首過(guò)效應(yīng)；減少給藥頻率，改善患者依從性[6]。但是皮膚角質(zhì)層對(duì)大多數(shù)分子，尤其是大分子如多肽類藥物有天然的屏障作用。為了提高多肽類藥物的滲透，往往添加透皮促滲劑以提高藥物的吸收。用于透皮遞送的其他技術(shù)還包括微針、超聲促滲和離子電導(dǎo)入等[7]，這些技術(shù)極大地增強(qiáng)了多肽類藥物的生物利用度。
由于制藥技術(shù)的不斷發(fā)展、更新以及人們對(duì)大分子物質(zhì)認(rèn)識(shí)的不斷加深，相對(duì)于其他的給藥途徑，多肽類藥物的口服、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)皮給藥途徑更具可行性和商業(yè)價(jià)值。隨著患者對(duì)依從性的要求不斷提高，多肽藥物的遞送方式會(huì)越來(lái)越轉(zhuǎn)變?yōu)榻邮芏雀叩姆乔秩胄赃f送方式。
表1 多肽藥物非注射給藥制劑技術(shù)及其優(yōu)缺點(diǎn)
參考文獻(xiàn)：
[1] PK Deb, O Al-Attraqchi, B Chandrasekaran, et al. BASIC FUNDAMENTALS OF DRUG DELIVERY：Protein/Peptide Drug Delivery Systems: Practical Considerations in Pharmaceutical Product Development[M]. American: Academic Press, 2019, 651-684.
[2] Sachdeva S , Lobo S , Goswami T . What is the future of noninvasive routes for protein- and peptide-based drugs?[J]. Therapeutic Delivery, 2016, 7(6):355-357.
[3] Lundquist P , Artursson P . Oral absorption of peptides and nanoparticles across the human intestine: Opportunities, limitations and studies in human tissues[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2016:S0169409X16302277.
[4] Baekdal T A , Thomsen M , Kupcová, Viera, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2018,1314-1323.
[5] Anselmo A C , Gokarn Y , Mitragotri S . Non-invasive delivery strategies for biologics[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.
[6] Morales J O , Fathe K R , Brunaugh A , et al. Challenges and Future Prospects for the Delivery of Biologics: Oral Mucosal, Pulmonary, and Transdermal Routes[J]. The AAPS Journal, 2017, 19(3):652-668.
[7] Zhou Y , Kumar V , Herwadkar A , et al. Transdermal Delivery of Peptides and Proteins by Physical Methods[J]. Percutaneous Penetration Enhancers Physical Methods in Penetration Enhancement,2017,423-437.